• Procreazione Medicalmente Assistita

PMA - Procreazione Medicalmente Assistita:
la stimolazione ovarica

Le dizioni "stimolazione ovarica" o “stimolazione ormonale“ indicano tutte quelle tecniche di induzione di crescita follicolare sia monofollicolare che multifollicolare che si adoperano nella terapia dell'infertilità di coppia.

Nella pratica clinica quotidiana l'evento ineluttabile con il quale siamo tenuti a confrontarci è la menopausa, precoce o fisiologica, come punto d'arrivo di una progressiva ed irreversibile riduzione del patrimonio follicolare e quindi ovocitario. Una donna ha il numero massimo di ovociti, 6-7 milioni, nelle proprie ovaie intorno al 4° mese di vita fetale, alla nascita il patrimonio si é già ridotto a 1-2 milioni, ma già all'età della pubertà il 75% degli ovociti é perso, e gli ovociti continuano a diminuire nel corso della vita con un meccanismo di morte cellulare denominato apoptosi.

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A 37 anni la velocità di perdita degli ovociti per apoptosi raddoppia e a 51 anni nella razza bianca caucasica sono esauriti. E' evidente che esiste una ampia variabilità genetica nel timing della menopausa probabilmente legata all'entità del patrimonio follicolare ed alla velocità del suo depauperamento; ci sono famiglie dove tutte le donne raggiungono la menopausa molto presto e altre famiglie dove la menopausa arriva molto tardi. Per una valutazione completa della riserva ovarica é necessaria una valutazione contemporanea di FSH e 17 beta estradiolo: un valore elevato di 17-beta-estradiolo (>60 pg/ml) può esercitare un meccanismo di feed-back negativo sull'ipofisi anteriore abbassando i valori dell'FSH. Sembra accertato che la presenza di valori sierici elevati basali di 17-beta-estradiolo sarebbero testimonianza e prova indiretta di momentaneii innalzamenti dell'FSH basale e quindi di un più precoce reclutamento follicolare. L'aumento dell'estradiolo basale sarebbe un marker della riserva ovarica simile all'FSH basale ma più precoce che permette di sospettare una riduzione della riserva ovarica ancora prima che si innalzino i livelli sierici basali di FSH.

Nella elaborazione e personalizzazione del protocollo di stimolazione follicolare multipla e nella quantificazione delle percentuali di successo é importante la valutazione della riserva ovarica, ossia di quanti ovociti sono rimasti. I metodi valutativi a disposizioni sono:

  1. dosaggio dell'FSH in terza giornata,
  2. dosaggio dell'estradiolo (E2) in terza giornata,
  3. dosaggio dell'Inibina b in terza giornata,
  4. dosaggio dell'AMH (ormone antimulleriano) in qualsiasi giornata.

Il metodo più universalmente utilizzato é il dosaggio di FSH ed Estradiolo in 2° o 3° giornata del ciclo. Scott RT, Toner JP, Muasher SJ, Oehninger S, Robinson S, Rosenwaks Z. nel 1989 riferirono che i livelli basali di FSH erano buoni marcatori di risposta ovarica alla medesima stimolazione suddividendo i valori basali di FSH in tre gruppi:

  • primo gruppo: valori <15 UI/L,
  • secondo gruppo: valori tra 15 e 25 UI/L,
  • terzo gruppo: valori >25 UI/L.

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Configurarono 3 categorie di pazienti in cui si osservava una risposta in termini di produzione follicolare massima nel primo gruppo, una risposta intermedia nel secondo gruppo e minimo nel terzo gruppo e di conseguenza anche tre differenti percentuali di successo.

Vantaggi della valutazione della riserva ovarica

La valutazione della riserva ovarica può fornire una serie di vantaggi diagnostici e clinici anche in altre situazioni non specifiche e non direttamente correlate alla stimolazione follicolare:

  • la possibile programmazione razionale del percorso riproduttivo di coppia soprattutto nei paesi altamente industrializzati dove la sistemazione economica e sociale viene vista in maniera prioritaria al progetto riproduttivo,
  • la determinazione del danno iatrogeno in numerosi contesti specifici (chirurgia dell'endometriosi – chemioterapia per malattia oncologica) in pazienti non necessariamente candidate ad ART.

La stimolazione monofollicolare

La stimolazione monofollicolare viene eseguita per lo più nelle pazienti la cui unica causa di infertilità sembra essere quella ovulatoria ( vedi Sindrome Ovaio Policistico ): ossia pazienti che al monitoraggio follicolare ed ormonale dell'ovulazione non presentano la regolare crescita di un follicolo che libera un uovo maturo. Numerose sono le patologie che possono determinare anovulatorietà:

  1. Sindrome dell'ovaio policistico (è la causa sicuramente più frequente).
  2. Ipogonadismo ipogonadotropo.
  3. Sindromi iperprolattinemiche.

In queste patologie vengono utilizzati gli stessi farmaci della stimolazione follicolare multipla comprendendo l'utilizzo del Clomifene Citrato (CC), delle Gonadotropine Umane Menopausali (hMG) e delle Gonadotropine Umane ricombinanti (FSH-r e LH-r): nelle iperprolattinemie vengono usati i farmaci antiprolattinemici (Cabergolina, Bromocriptina).
Tutti questi protocolli mirano ad avere 1 o più follicoli con un diametro di 18-20 mm per poter indurre l'ovulazione mediante la somministrazione di 10000 UI di hCG o 250 mscg di hCG-r )e programmare l'inseminazione o il rapporto sessuale mirato contemporaneo all'ovulazione.

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Stimolazione monofollicolare:
monitoraggio della crescita follicolare e dello sviluppo dell'endometrio.

Tale controllo viene effettuato con un ecografo dotato di sonda trans-vaginale e generalmente viene effettuato dal 6°/7° giorno del ciclo fino alla avvenuta ovulazione. I controlli ecografici mirano a valutare la risposta ovarica mediante la visualizzazione dei follicoli e la misurazione del loro diametro. La valutazione dello spessore e della morfologia endometriale indica la sincronia con la funzione ovarica dell'endometrio che è l'organo bersaglio dell'Estradiolo prodotto dai follicoli..

Stimolazione monofollicolare:
determinazione del timing dell'inseminazione o del rapporto mirato

La determinazione del timing dell'ovulazione e quindi dell'inseminazione è tendente ad avere gli spermatozoi nel tratto genitale femminile al momento dell'ovulazione.
Nei cicli spontanei ci aiuteranno, oltre all'ecografia, la valutazione della temperatura basale vaginale o rettale, le caratteristiche del muco cervicale, il dosaggio plasmatico od urinario del picco di LH.
Nei cicli stimolati quando il monitoraggio ecografico ha messo in evidenza uno o più follicoli > 18mm di diametro, si somministrano 5000 o 10000 UI di hCG intra muscolo o sottocute per attendersi un'ovulazione mediamente dopo 34-36 ore. Nella determinazione del timing bisogna comunque tenere presente che la durata della finestra fertile non è molto breve ma puo' durare anche 2 o 3 giorni.

Stimolazione follicolare multipla

La stimolazione follicolare multipla è quella terapia farmacologica utilizzata per indurre la crescita di più follicoli da utilizzare nelle tecniche di procreazione  assistita. I protocolli di stimolazione follicolare multipla vanno personalizzati a seconda dell'età, del peso della paziente e tenendo conto dei risultato nei tentativi precedenti. Il farmaco principale della stimolazione follicolare multipla è la gonadotropina (FSH o HMG) che permette la crescita di più follicoli contemporaneamente, cosa che non avviene nella fisiologia umana.

I protocolli di stimolazione follicolare multipla sono essenzialmente 2:

A) protocollo breve in cui si inizia la stimolazione follicolare con FSH o HMG direttamente dal 2° giorno del ciclo mestruale,

B) il protocollo lungo in cui si inizia il trattamento dal 21° giorno del ciclo precedente con una soppressione o desensibilizzazione ipofisaria, che annullando la funzionalità ipofisaria del paziente permette al medico di controllare e guidare perfettamente il ciclo di stimolazione follicolare.

La stimolazione follicolare viene proseguita fino al raggiungimento della maturità dei follicoli. La maturità follicolare viene accertata con il monitoraggio dell'ovulazione (controllo ecografico e ormonale seriato): una volta accertata la maturità follicolare viene indotta l'ultima fase della maturazione con la somministrazione di una singola dose di HCG o di HCG-ricombinante che mima il picco di LH della fisiologia umana e 36 ore dopo si procede al prelievo ovocitario.

I protocolli di stimolazione follicolare multipla devono essere assolutamente personalizzati e non esiste un protocollo di stimolazione valido per tutte le pazienti: lo stesso protocollo in una paziente può indurre una risposta scarsa o assente mentre in un'altra può determinare l'insorgenza della sindrome di iperstimolazione ovarica. La corretta personalizzazione della stimolazione spesso è la chiave del successo del trattamento di riproduzione assistita.

Stimolazione follicolare multipla nella paziente poor responde

Il maggiore problema della riproduzione assistita é la scarsa risposta alla stimolazione follicolare in un elevato numero di pazienti. Si definisce Poor Responder (scarsa risponditrice alla stimolazione) la paziente che dopo una adeguata stimolazione follicolare produce un numero di follicoli inferiore a 4 e presenta un picco di estradiolo (E2) inferiore a 500pg/ml.

Il primo approccio a una paziente di questo tipo é naturalmente l'aumento delle unità di FSH somministrate: una paziente che risponde poco alla dose classica di 150 Ui può rispondere meglio e con più follicoli quando si somministra una dose di 300 o 450 UI di FSH. Ma naturalmente ci sono dei limiti ben chiari all'aumento del numero delle Unità internazionali da somministrare, in quanto c'é un numero fortemente ridotto di follicoli disponibili per essere reclutati. E' molto discusso il numero massimo di UI di FSH che si possono somministrare. Alcuni autori parlano di 450 UI, altri autori affermano che é inutile salire oltre 225 UI di FSH al giorno.

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